Tre anni dopo la sua costruzione divenne dimora diRe Enzo, figlio dell'imperatore Federico II di Svevia catturato durante la battaglia di Fossalta nei pressi di Modena. Re Enzo fu tenuto per alcuni giorni nel castello di Anzola dell'Emilia e successivamente trasferito a Bologna. Enzo vi rimase sino alla sua morte nel 1272. Antonio di Vincenzo nel 1386 realizzò la Sala del Trecento che verrà successivamente adibita ad archivio comunale, mentre l'ultimo piano fu pesantemente ristrutturato nel 1771 ad opera di Giovanni Giacomo Dotti ed infine nel 1905 Alfonso Rubbiani ripristinò l'aspetto gotico dell'edificio. Sulla destra del palazzo si trova l'accesso della cappella di S. Maria dei Carcerati cui si recavano i condannati a morte.
A pian terreno venivano custoditi il Carroccio e le macchine da guerra, nell'ammezzato vi erano gli uffici del pretore e la cappella, in seguito l'Archivio Notarile della città. Le facciate esterne del Palazzo Re Enzo su Piazza Nettuno, Via Rizzoli e Piazza Re Enzo sono state sottoposte a restauro conservativo nel 2003.

   Cartolina d'epoca

 Numerose sono le leggende divulgate dai cronisti a proposito della cattura e della prigionia di Re Enzo.

Si parla di una mancata fuga dal castello di Anzola dell'Emilia prima ancora che il re venisse portato a Bologna e successivamente di una riscatto che il padre avrebbe pagato ai Bolognesi, col quale si sarebbero potuta erigere tutta la cerchia muraria della città ma che i bolognesi rifiutarono.

Pare che durante la prigionia re Enzo passasse il giorno insieme ad altri prigionieri ma durante la notte venisse isolato in una gabbia appesa al soffitto e guardata a vista.

Il comune consentiva altresì ad Enzo di ricevere visite femminili: Enzo ricorda nel suo testamento tre figlie naturali ma la leggenda gli attribuisce un quarto figlio nato dall'amore per una contadina, Lucia di Viadagola. Al bambino venne dato il nome di Bentivoglio (per le parole che Enzo soleva dire alla sua amata,Amore mio, ben ti voglio), che fu capostipite della famosa casata dei Bentivoglio.

Si racconta anche di una tentata fuga in una brenta, usata per trasportare il vino, ma fu ripreso grazie ad una vecchia signora che vide i lunghi capelli biondi del re.

Dopo 23 anni di prigionia Enzo morì e fu sepolto nella Basilica di San Domenico come lui stesso aveva desiderato e dove ancora oggi è presente la sua tomba.